2023年4月18日，我院神经内科耿德勤教授和高丰雷博士后团队在中科院一区杂志（IF=16.744）Chemical Engineering Journal 上在线发表阿尔茨海默症创新研究论文，报道了Res-Pt@EVs-RVG工程化细胞外囊泡在改善AD模型小鼠认知功能方面的作用。2020级硕士研究生柏泽泰为第一作者，耿德勤教授和高丰雷教授为通信作者。

  阿尔茨海默病（AD）俗称老年痴呆症，是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，是导致痴呆症的最主要原因。由于AD发病机制复杂和血脑屏障（BBB）的限制，目前仍缺乏有效的治疗方法。根据淀粉样蛋白级联假说，淀粉样蛋白Aβ聚集在神经细胞外沉积形成淀粉样蛋白纤维丝老年斑，引起突触功能障碍，并诱导细胞毒性活性氧（ROS）的生成，导致神经元的凋亡。因此，清除高水平ROS和减少神经炎症是可能的治疗靶点。

  最近几年，耿德勤教授和高丰雷博士后团队设计的实验是把一同患有阿尔茨海默症的小老鼠分为两个组，对其中一个组进行干预治疗，通过完成水迷宫和筑巢的时间长短来评价治疗的方式是否有效。经过长达三年的实验发现，接受治疗的阿尔兹海默症的老鼠通过水迷宫的路线短、时间短，而且筑巢时间也短，筑巢质量也高。最终验证出新的治疗方式对患病老鼠的认知障碍是有效的（图1）。

  纳米铂的过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)活性为其在包括AD在内的神经系统氧化应激疾病中的应用提供了可能性。白藜芦醇（Res）具有抗氧化应激能力，能协同铂纳米粒子有效清除Aβ聚集过程中产生的细胞毒性ROS。修饰狂犬病病毒糖蛋白肽（RVG）的工程化细胞外囊泡能特异性结合AchR，使得工程化的细胞外囊泡可以被动靶向血脑屏障以及利用其光热转化性能提高血脑屏障的通透性，进而有效的将药物靶向输送到脑部。体内外多个层面验证了它的生物相容性和治疗效果，并具有改善AD模型小鼠认知功能的作用。

  通过ESR发现工程化的细胞外囊泡可以直接清除羟基自由基，利用过氧化氢检测试剂盒和氮蓝四唑比色法检测工程化细胞外囊泡模拟过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的能力。以及利用流式细胞仪和荧光显微镜检测工程化的细胞外囊泡清除细胞内氧化应激的能力。结果表明，工程化细胞外囊泡可以很好的模拟过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性以及清除细胞内过量的ROS（图2）。

  采用Morris水迷宫试验和筑巢试验评价了Res-Pt@EVs-RVG对改善AD模型小鼠认知功能的作用。结果显示AD小鼠表现出明显的学习缺陷，而Res-Pt@EVs-RVG治疗组找到平台的时间更短，在目标象限游泳的时间更长，这表明Res-Pt@EVs-RVG联合光热治疗可以改善AD小鼠的记忆功能。通过筑巢试验进一步验证了Res-Pt@EVs-RVG的筑巢能力优于AD小鼠组。这些结果表明，Res-Pt@EVs-RVG明显改善了AD小鼠的认知功能（图3）。

  研究团队设计的Res-Pt@EVs-RVG工程化细胞外囊泡可通过多个作用靶点改善阿尔茨海默症的认知功能，有望用于阿尔茨海默症的多模式治疗。大量实验结果证明，Res-Pt@EVs-RVG具有优异的光热性能和酶学活性，能够通过光热靶向大脑、抗氧化应激、减少神经炎症发挥对神经细胞的保护作用。并且Res-Pt@EVs-RVG具有良好的细胞相容性、血液相容性和组织相容性，能够透过BBB，对AD的治疗具有潜在的应用价值。因此，这项研究将为AD治疗的发展提供新的方法与思路。

  耿德勤教授和高丰雷博士后团队长期致力于阿尔茨海默症的治疗研究，在该领域发表了多篇具有影响力的学术论文。耿德勤教授表示，徐医附院作为区域医疗中心，在切实做好实验研究、疾病诊治的基础上，还倾力开展临床前研究，进行临床转化，引领本地区临床诊疗发展，通过治疗技术的突破，让更多的患者受益，体现出研究型医院的职责和担当。

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